增强细胞内递送-吸入制剂LNP配方优化进展
信使RNA（mRNA）在最近的疫苗开发中发挥了关键作用，并且是当前医学研究的前沿。传统上，通过脂质纳米粒（LNPs）系统地输送mRNA会导致LNPs在肝脏中积累，限制了对其他器官的接触。通过新的给药途径将LNPs靶向输送到其他器官的能力，为新的治疗方法打开了大门，例如通过吸入输送到肺上皮细胞以治疗肺部疾病。
本文，我们将介绍通过吸入进行LNP介导的mRNA输送的最新发展，并讨论它们如何影响未来肺部疾病的治疗。
吸入mRNA输送的挑战
最近在《ACS Nano》上的一篇论文确定了与基于LNP的吸入输送mRNA相关的三个主要挑战：
（1）雾化器产生巨大的剪切应力，可能导致纳米粒和mRNA完整性的损失。
（2）由于气道粘液，LNP可能无法到达肺上皮。
（3）mRNA无法从内体中逃逸，导致生物利用度问题。
这些挑战是否标志着道路的尽头？远非如此！继续阅读，了解俄勒冈州立大学的研究人员如何优化LNP配方来克服这些限制，并成功地将mRNA输送到肺部。
吸入输送的脂质纳米粒工程化
传统的LNP由四种脂质组成，包括可离子化脂质、PEG脂质、结构磷脂和胆固醇。每种脂质在LNP输送mRNA的有效性中都扮演着不同的角色。尽管许多输送应用专注于离子化脂质的性质，吸入输送则将重点转向PEG脂质和甾醇组分。通过雾化输送需要足够的颗粒稳定化，以承受该过程的强大张力，同时确保LNP在内体中逃逸效率。考虑到这一点，俄勒冈州立大学的研究人员将注意力转向了PEG脂质组分，因为这是颗粒稳定性的主要驱动因素，以及在内体逃逸中起重要作用的甾醇组分。为此，研究人员检查了几种LNP配方，以确定允许雾化和内体逃逸到肺上皮细胞的成功组合。那么，他们发现了什么？
PEG浓度和β-谷甾醇在LNP配方中的作用
通过一系列体外和体内实验，研究人员发现调节PEG浓度和用β-谷甾醇替代胆固醇可以成功地通过雾化将mRNA输送到肺部。增加PEG浓度可以产生更稳定、更小的LNP用于雾化，使颗粒能够承受该过程的剪切应力；然而，将浓度增加到5.5%以上会影响mRNA的封装效率和转染。因此，平衡是微妙的。
先前的研究表明，通过改善LNP的内体逃逸，用β-谷甾醇替代胆固醇可以提高mRNA转染效率200%。在这项先前研究的基础上，OSU团队使用β-谷甾醇替代胆固醇，以评估这种替代是否能补偿高浓度PEG颗粒中的转染损失。的确，体外和体内数据显示，含有谷甾醇的LNP显示出更高的转染效率，并且在雾化过程中对剪切应力有抵抗力，从而实现了通过吸入雾化LNPs将mRNA输送到肺部。
吸入式mRNA治疗的潜力
使用吸入式mRNA治疗有可能彻底改变呼吸疾病的治疗方式。肺癌、肺动脉高压和囊性纤维化只是它可以用来治疗的几种疾病。例如，通过吸入式mRNA治疗将CFTR基因的功能性副本输送到肺部，可能逆转导致囊性纤维化的遗传缺陷。
针对肺动脉高压的吸入式mRNA治疗可能提供能够放松血管并增加肺部血流的蛋白质。针对肺癌的吸入式mRNA治疗可能提供能够促使免疫系统攻击癌细胞的蛋白质。
结论
吸入LNPs的配方标准与其他给药途径不同。所呈现的研究使我们更接近于将LNP技术应用于一系列新的应用和疾病。具体来说，吸入式mRNA治疗有潜力彻底改变呼吸疾病的治疗。随着这一领域的研究进展，考虑到吸入式mRNA治疗对未来医学的承诺，这是令人兴奋的。
Avanti 致力于研究高纯度脂质产品，通过不断创新，不断拓展和丰富脂质产品组合，希望可以助力您的项目研究进展，给您带来不一样的创新体验。
我们提供各种不同规格的PEG脂质及谷甾醇。
对产品感兴趣？
联系我们，提交您的需求。
Kim, J. et al. Engineering lipid nanoparticles for enhanced intracellular delivery of mrna through inhalation. ACS Nano 16, 14792–14806 (2022).
